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죽음의 병으로만 인식됐던 AIDS의 치료제 개발 소식이 들리고, 기적의 신약으로 전세계를 강타한 만성 골수 백혈병 치료제 ‘글리벡’의 신드롬은 한동안 식을 줄 몰랐다.
영원히 풀리지 않을 수수께끼처럼 보였던 불치병이 이젠 치료 가능한 질병이 됐다.
항암제 글리벡에 이어 대머리 치료제 ‘프로페시아’, 비만 치료제 ‘제니칼’, 먹는 감기약 ‘리렌자’ 같은 신약에 전세계의 관심과 이목이 집중되는 이유는 무엇보다도 빠르고 정확한 신약이 발굴됐기 때문이다.
이러한 신약 발굴로 인류는 오랜 숙원인 난치병과 불치병 정복에 대한 기대감이 한층 고조되고 있다.
◇신약은 어떻게 만들어지나=대부분의 질병은 특정 단백질의 활동이 비정상적으로 활성화된 결과로 나타난다.
이러한 질환 단백질은 3차 구조로 구성돼 있고 약은 이 3차 구조에 결합돼 활성을 억제하는 기능을 한다.
마치 열쇠가 자물쇠에 꼭 맞게 결합돼 작용하듯 질환 관련 단백질 표면에 형성된 구멍 모양의 활성 부위에 결합해 그 단백질의 활성을 조절함으로써 병을 치료한다.
이 활성 부위는 단백질마다 모두 다르며 여기에 결합하는 분자를 찾는 것이 신약 연구다. 신약 발굴을 쉽게 말하면 자물쇠의 구조에 꼭 들어맞는 열쇠를 찾아내는 과정과 흡사하다고 할 수 있겠다.
지금까지 신약 발굴은 자물쇠에 맞을 것 같은 열쇠들을 다 늘어놓고 하나씩 끼워 맞춰본 후 딱 들어맞는 열쇠를 찾는 방식으로 진행됐다.
즉 수집이 가능한 모든 화합물들을 모아서 질환 관련 단백질에 대한 활성을 직접 평가하는 방법으로 HTS(High Throughout Screening) 방식이라 불린다.
HTS 방식은 화합물을 많이 수집할수록 약에 가까운 물질 발굴이 용이해지므로 상당히 많은 화합물을 보유하고 있어야 한다. 이는 주로 자금력이 있는 선진 제약회사들이 사용해온 방식으로 약 800만개의 화합물을 보유하고 있는 회사도 있다.
우리나라가 보유한 화합물 수는 3만개 정도에 불과해 선진 제약기업들과 겨룰 수 없을 정도로 미약한 실정이다.
HTS 방식은 활성평가는 빨리 진행되지만 상당히 많은 숫자의 화합물들을 평가해야 하며 평가 후 검증과정에 시간과 인력이 많이 필요하다.
특히 질환 단백질의 활성 부위에 정확하게 결합하지 않고 활성을 보이는 화합물이 99%에 육박해 낭비가 심하다. 이러한 방식은 비용 대비 효율이 낮다.
자물쇠에 맞는 열쇠를 찾기 위해 비슷한 열쇠들을 일일이 다 맞춰보는 번거로움 없이 꼭 맞는 열쇠를 디자인하는 방법은 없을까. 이렇게 합리적인 방식으로 열쇠를 찾는 과정이 바로 ‘구조유전체학’에 기반한 신약 발굴(Structure-Based Drug Discovery)이다.
<그림1>신약발굴단계
구조 유전체학 연구기술은 한마디로 초고속의 단백질 3차원 구조 결정기술이라고 할 수 있다.
질환 단백질의 3차원 구조를 밝히고 그 질환 단백질에 결합할 수 있는 분자들을 컴퓨터를 이용해 디자인하고 합성하게 되므로 빠른 시간 안에 고유한 물질을 창출할 수 있게 된다.
구체유전학을 이용하면 신약 발굴 기간을 단축하고 질병의 표적을 정확하게 공략할 수 있기 때문에 획기적인 신약 개발기술로 주목받고 있다.
구조유전체학을 이용한 신약 개발에서는 우선 관심있는 질병에 직접 관련돼 있는 유전자를 선정한다. 이 단백질의 구조를 엑스레이 결정학과 핵자기 공명 분광학(NMR)의 기술 및 방사광 가속기 등 장비를 이용해 밝혀낸다.
질환 단백질의 구조를 규명한 다음에는 컴퓨터를 이용한 가상공간에서 의약 스크리닝을 하게 된다. 약이 될 수 있는 모든 화학 물질들을 컴퓨터상에서 가상으로 합성하고 이들을 가상공간에서 질병에 관련된 단백질의 3차 구조에 초고속 결합 시험을 수행, 질환 단백질의 활성 부위에 결합할 수 있는 화합물 세트를 선정한다.
이 선별과정에서 화학적으로 합성이 용이하고 의약으로서 물성이 좋은 화합물의 라이브러리를 구축한다. 이렇게 컴퓨터상에서 만들어진 화합물 중 실제로 결합하는 화합물을 선별해 신약 후보물질을 발굴하게 된다.
<그림2>구조유전체학을 활용한 신약 물질 발굴 원리
구조유전체학을 활용해 상품화된 신약은 현재 노바티스의 백혈병 치료제 ‘글리벡’, 머크의 관절염 치료제 ‘바이옥스’, 글락소스미스클라인의 독감약 ‘리렌자’ 등이 있다.
이 외에도 과거부터 AIDS 치료제 연구에 구조유전체학이 활발하게 사용돼 왔으며 머크의 ‘크릭시반’ 등 현재까지 다양한 AIDS 치료제가 상품화되고 있다.
<그림3>구조유전체학을 이용해 개발된 독감치료제 리렌자(GSK)
구조유전체학을 이용한 신약 개발은 단백질 구조를 명확하게 파악한 후 컴퓨터를 이용해 최적의 화합물들을 발굴하기 때문에 신약 물질을 저비용으로 설계·창조할 수 있으므로 기존의 방식보다 정확하면서도 짧은 시간 내에 신약 발굴이 가능한 장점이 있다. 구조유전체학을 활용하면 통상적으로 5년이 걸렸던 신약 개발 초기 발굴단계를 1∼2년 정도 단축할 수 있다.
<그림 4>단백질의 3차원 구조-크리스탈지노믹스가 구조를 규명한 비만 관련 질환 단백질의 3차원 구조와 약효물질과 결합된 3차원 구조
<그림5>단백질의 3차원구조 1=COX2 단백질과 관절염 치료제가 결합된 3차원 구조 우측 그림은 단백질의 작용부위를 확대해 약물이 단백질과 어떻게 결합하고 있는지를 자세히 본 그림으로 입체구조를 보고 약물을 발굴하면 독성을 줄이고 신약발굴 기간을 단축할 수 있다.
또한 구조유전체학을 활용하면 사전에 약의 독성을 줄일 수 있다. 우리 몸안에는 비슷한 구조를 가진 단백질들이 많이 존재하고 있어 하나의 특정 단백질의 활성을 저지하기 위해 만들어진 약이라 할지라도 여러가지 단백질에 동시에 작용하여 독성을 일으킬 수 있다.
그러나 구조유전체학을 활용하면 특정 단백질 구조에만 꼭 들어맞는 분자구조를 가진 신약 선도 물질을 찾게 되므로 다른 단백질에도 작용해 부작용을 일으키는 경우를 사전에 방지할 수 있다.
<그림6> 구조유전체학기술
◇신약개발의 현황과 앞으로의 전망=이렇게 가장 합리적인 신약개발을 이끄는 기술로 평가받고 있는 구조유전체학은 학문적으로나 산업적으로 매우 유용한 연구이기 때문에 포스트 게놈시대를 맞아 더욱 부상할 것으로 보인다.
이미 미국과 일본 등 선진국에서는 정부와 민간차원에서 이 분야에 집중투자, 국가의 전략적 산업으로 육성하고 있다.
미국 정부는 대학을 중심으로 9개 구조유전체학센터를 설립, 적극적으로 지원하고 있으며 스트럭처지노믹스 등 구조유전체학 관련 신약 발굴 벤처들도 민간차원에서 전폭적인 지원을 받고 있다.
일본은 미국보다 훨씬 큰 규모로 구조유전체학 분야에 중점 투자하고 있다.
정부차원에서 이 분야에 연간 약 2000억원 이상 투자를 하는 등 게놈 이후 가장 큰 수확을 얻을 수 있는 신약 발굴기술 개발에 국력을 집중하고 있다.
독일에서는 프로테인스트럭처팩터리(Protein Structure Factory)라는 연구기구를 막스플랑크연구소 내에 설치했고 프랑스도 파스퇴르연구소를 중심으로 대대적인 투자를 계획하고 있다.
또 민간기업에서는 영국의 웰컴트러스트가 중심이 되어 다국적 제약기업간의 국제 컨소시엄을 형성했다.
우리나라의 경우에는 선진국에 10여년 뒤진 80년대에 바이오산업이 구축됐고 2000년이 돼서야 대규모 지원사업이 착수되고 범정부적 지원노력이 시작됐다.
이러한 움직임은 유전자 서열의 규명 이후 구조유전체학의 연구를 위해 인간 게놈 프로젝트와 동등한 규모의 연구 계획들이 추진되고 있음을 증명하고 있다.
국내에서 구조유전체학을 기반으로 신약 물질을 발굴하고 있는 생명공학 벤처는 크리스탈지노믹스뿐이다.
크리스탈지노믹스는 구조유전체학을 이용해 항암제, 당뇨 및 비만 치료제들과 신개념 항생제 치료 신물질들을 발굴하는 데 성공했을 뿐만 아니라 현재까지 18건의 물질 및 신기술 특허를 출원하는 성과를 이뤘다.
발굴된 신약후보 물질들은 제휴사들과 공동으로 독성 및 임상연구를 수행해 향후 세계적인 신약으로 개발될 것이다.
조중명 크리스탈지노믹스 사장(jmcho@crystalgenomics.com)
69년 3월 ∼ 75년 2월 서울대학교 문리대 동물학과 졸업(석사)
74년 ∼ 77년 한국원자력연구소 분자생물학실 연구원
77년 8월 ∼ 81년 8월 텍사스대학교 생화학 박사, 베일러 의과대학교 박사후과정
84년 ∼ 94년 러키바이오테크 연구소장
94년 ∼ 2000년 LG화학 기술연구원 생명과학 연구소장
2000년 7월 ∼ 현재 크리스탈지노믹스 대표이사
과기부 기초과학 실무위원회 심의위원
생명공학 연구원 자문위원
과기부 유전체사업단 운영·평가위원
대전시 생명과학 육성협의회 상임위원
생명공학 연구협의회 운영·평가위원
과학기술부 중기비전기획단 위원
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