연세암병원은 조병철 종양내과 교수와 윤미란 제욱암연구소 박사 연구팀이 난치성 ALK 융합 양성 폐암 치료에서 YAP 유전자 발현을 억제하는 것이 효과적이라는 사실을 규명했다고 30일 밝혔다.
ALK 양성 폐암은 전체 폐암 3~7%정도 차지한다. 흡연 경험이 없는 젊은 연령 선암 환자에서 주로 발생한다. 1차 치료로 1세대 ALK 티로신 키나제 억제제를 사용하지만 1~2년 내 발생하는 내성 문제가 있다.
연구팀은 미국 식품의약품(FDA) 승인을 받은 640여 종 약물 스크리닝으로 항암제 내성을 극복하는 새로운 표적인자를 확인했다. 콜레스테롤 저하제인 스타틴이 항암제 내성 모델에 강한 항종양 효과를 모였다. 스타틴이 암 유전자 전사조절인자로 알려진 YAP 활성을 유발하는 대사산물 차단에 밀접한 관련이 있었다.
실제 ALK 비의존적 내성을 나타내는 저항성 세포, 환자 유래 이종 이식편, 형질 전환 마우스에서 YAP 활성도 확인됐다.
연구팀은 ALK 폐암에서 새로운 표적인자로 YAP 가능성을 확인하기 위해 ALK 저해제 내성 폐암 모델에서 YAP를 제거하자 스타틴과 유사한 항종양 효과가 나타났다. 지금까지 보고된 ALK 폐암에서 내성을 일으키는 인자들 발현도 효과적으로 억제됐다.
연구팀은 또 임상 유효성을 검증하기 위해 ALK 양성 폐암 환자 17명으로부터 얻은 항암치료 전후 종양 생검에서 YAP 유전자 발현 패턴을 평가했다. 평가결과 항암치료 후 YAP 유전자가 암세포 핵에 더 많이 분포했다.
조병철 교수는 “ALK-TKI 내성 폐암은 다양한 연구에도 불구하고 치료 표적으로 삼을 수 있는 인자에 대한 근거가 명확하지 않았다”면서 “이번 연구는 ALK-TKI 폐암으로 새로운 표적치료제 개발 가능성을 제시한 것”이라고 말했다.
이번 연구결과는 국제학술지 '엠보분자의학' 최신호게 게재됐다.
정용철기자 jungyc@etnews.com
