한국기초과학지원연구원(KBSI·원장 신형식)은 최종순 소재분석연구부 박사(현 부원장) 연구팀과 연세대(총장 서승환, 이하 연세대) 생명공학과 권호정 교수팀이 공동으로 사포닌 Rg3가 자가포식(Autophagy)을 유도함으로써 노화된 인간피부 섬유아세포가 역노화(Rejuvenation)되는 현상을 발견하고, 이를 분자 수준으로 규명하는데 성공했다고 26일 밝혔다.
노화에 대한 Rg3의 억제효과와 그 기능을 분자 수준으로 규명한 연구는 이번이 처음이다. 그 동안 홍삼에 다량 함유된 천연화합물인 사포닌 계열의 Rg3는 피부노화 방지에 효능이 있다고 알려져 기능성 화장품 등 개발에 활용돼 왔으나, 실제 의약, 신약 개발 산업에서의 활용을 위해서는 분자 수준의 정확한 작용기전 규명이 꾸준히 요구돼 왔다.
공동연구팀은 지난해 노화 지시자 역할을 하는 '노화연관 베타갈라토시다제(SAβGal)' 효소활성 실험을 통해 Rg3가 노화된 인간 피부세포에서 역노화를 일으키는 현상을 분석하여 고려인삼학회지에 발표한 바 있다. 세포가 노화되면 SAβGal 발현이 많아져 인공기질을 분해하여 파란색을 띄나, Rg3를 처리하면 활성이 저해되어 색 변화가 현저히 줄어 젊은 세포 형태로 돌아가는 것을 확인했다. 이를 통해 Rg3가 피부 노화에 효과적인 개선 효과가 있음을 규명할 수 있었으나, 어떤 분자를 매개로 역노화를 일으키는지에 대한 작용기전은 확인이 어려웠다.
이번에 확인한 결과는 비수식 화합물의 표적단백질 결정법으로 구축한 '세포 열변화 분석기법(Cellular Thermal Shift Assay)'을 통해 Rg3가 세포 외막의 ORAI1이라는 칼슘이온 통로 단백질과 직접 결합하여 자가포식을 유도함으로써 역노화를 일으킨다는 것이다. 노화가 진행되면 세포 내 불필요한 성분들이 쌓여 세포의 기능이 현저히 저하된다. 이러한 노화 피부세포에서 Rg3는 칼슘이온 통로인 ORAI1 단백질과 결합하여 칼슘신호를 세포내로 전달함을 확인했으며, 이를 통해 자가포식이 활발히 일어나고, 세포 내 항산화 표적단백질의 발현을 증가시키는 신호전달이 활성화됨을 제시했다.
본 연구결과는 향후 생체기능 활성에 큰 영향을 미치는 천연화합물 소재의 역노화 치료효과에 대한 기능 규명은 물론, Rg3 보다 노화에 유용한 사포닌 계열 후보물질 소재 탐색에도 활용될 것으로 기대된다.
이번 공동연구에서 KBSI 연구팀은 노화된 쥐의 피부 세포에서 Rg3가 세포증식을 통해 노화를 억제하는 기능을 검증하는 분석을 수행했고, 연세대 연구팀은 피부 섬유아세포주를 통한 Rg3의 노화저해 활성관련 표적단백질 ORAI1의 규명과 이와 관련된 작용기전 분석을 진행했다.
본 연구결과는 KBSI 재난대응생물소재 개발사업(최종순 박사팀)과 한국연구재단의 리더연구자지원사업, 글로벌연구실사업 및 유전자동의보감사업의 지원(권호정 교수팀)으로 진행됐으며, 저명한 국제학술지인 Clinical and Translational Medicine誌 [논문명 : Activation of Ca2+-AMPK-mediated autophagy by ginsenoside Rg3 attenuates cellular senescence in human dermal fibroblasts, IF=11.492, 최종순(공동교신저자), 연세대 권호정 교수(공동교신저자)]에 8월 10일 온라인 게재됐다.
KBSI 최종순 박사는 “사포닌 Rg3의 노화억제와 관련하여 그동안 분석과학을 통해 입증된 사실에 그치지 않고, Rg3와 직접 결합하는 표적단백질을 탐색해 자가포식 활성기전을 해석한 점은 학연 공동연구의 모범사례로 꼽을 만하다”며 “향후 노화예방 및 질병치료에 관련된 한방 화합물 소재 확대에 공동연구의 시너지를 내보일 계획이다”고 밝혔다.
공동연구를 수행한 연세대 권호정 교수는 “이번 공동연구를 통해 전통 한방소재 화합물인 사포닌 Rg3가 자가포식 유도를 통해 피부노화 개선 및 이와 관련된 표적단백질로서 ORAI1을 규명하고 역노화 기전을 제시함으로써, 사포닌 성분을 활용한 피부 노화관련 치료제 개발 가능성을 확인했다”며 “유용한 천연화합물과 표적을 동시에 제시할 수 있는 신약개발 기반기술을 구축하고 이를 검증함에 있어 의미가 크다”고 밝혔다.
대전=김영준기자 kyj85@etnews.com
