광주과학기술원(GIST)은 김용철 생명과학부 교수팀이 윌리엄 고다드 미국 캘리포니아공과대학(칼텍) 교수팀과 공동으로 새로운 우울증 치료제 실마리가 될 ‘카파 오피오이드 수용체(KOR) b-아레스틴 역작용제’를 개발했다고 7일 밝혔다.
KOR는 신경계에서의 진통작용 및 우울증 등과 연관된 다양한 신호전달과정을 조절하는 오피오이드 수용체 중 하나다. 스트레스나 불쾌한 자극에 장기간 노출되면 KOR 시스템이 과도하게 활성화돼 우울증 등 다양한 정신질환을 유발할 수 있는데 이 증상은 KOR이 활성화되면서 연쇄적으로 활성화되는 단백질 신호전달경로와 긴밀하게 연관돼 있다.
연구팀은 수용체 세부적인 하위기전을 조절해 KOR의 활성도를 감소시키는 약물을 개발했다. 파이라졸로이소퀴놀린 코어 스켈레톤을 기반으로 최적화된 화합물의 설계 및 합성으로 강력하고 선택적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다.
이 역작용제는 수 나노몰(9.33 nM) 수준의 저농도 투여로도 KOR과 b-아레스틴의 결합을 현저하게 억제함으로써 KOR의 활성도를 크게 낮출 수 있음이 확인됐다.
연구팀은 약물이 결합한 상태에서 수용체의 6번 나선 위치에 따라 b-아레스틴과의 상호작용이 크게 달라지는 점에 착안했다. KOR은 원래 수용체를 활성화시키는 작용제 약물을 사용하면 3번과 6번 나선의 거리가 멀어지는데, 이 거리를 더욱 극대화해 b-아레스틴과의 결합을 억제하는 역작용을 유발했다.
특히 연구팀은 분자 동역학 시뮬레이션을 사용해 약물의 작용 메커니즘을 확인하고 결합모드를 예측해 역작용 메커니즘을 제안할 수 있었다.
김용철 교수는 “이번 연구를 통해 효과적으로 KOR의 활성도를 낮추는 역작용제를 개발하는 데 성공했다”며 “현재 사용되는 우울증 치료제를 보완할 신약을 개발하는 데 중요한 역할을 할 것으로 기대된다”고 말했다.
이번 연구는 김 교수와 고다드 교수의 지도를 받아 정재훈 GIST 박사과정생과 양문영 칼텍 박사후 연구원 등이 공동으로 수행했다. 의약화학 분야의 권위 있는 국제학술지인 ‘저널 오브 메디시널 케미스트리’ 온라인에 게재됐다.
김한식 기자 hskim@etnews.com
