광주과학기술원(GIST)은 박한수 의생명공학과 교수와 박 교수가 창업한 지놈앤컴퍼니(각자 대표 홍유석·배지수·박한수) 공동 연구팀이 신규 면역항암 타깃인 CNTN4와 상호작용 파트너인 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 간의 면역시냅스에서의 상호작용을 규명했다고 14일 밝혔다.
공동 연구팀은 CNTN4를 억제하는 항체 GENA-104를 개발하여 기존 면역항암제의 치료 효능을 높일 수 있다는 연구 결과를 발표했다.
면역관문 단백질 간의 상호작용을 조절해 환자의 면역 시스템을 활성화하는 면역항암제는 표준 항암 치료법 중 하나로 사용하고 있다. 하지만 치료 효과가 있는 것으로 알려진 암종에서도 약 20~30%의 환자만이 반응을 보이고 대부분의 환자에게서는 내성이 생겨 암이 재발하는 한계가 있다.
이러한 면역항암제의 저항성을 극복하기 위해 새로운 면역항암 타깃을 발굴하고, 해당 타깃을 단독으로 또는 기존 면역항암제와 병용해 치료하는 연구가 활발히 진행되고 있다.
연구팀은 신규 타깃 CNTN4가 위암, 간암, 췌장암 등 다양한 암종에서 과발현돼 있으며 면역 세포인 T세포에 결합하는 경우 T세포의 증식과 단백질 면역조절제인 사이토카인(IFN-γ, TNF-α)의 분비를 억제하는 것을 확인했다.
반면 T세포에 CNTN4를 결합시킬 때 CNTN4를 억제하는 항체인 GENA-104를 함께 처리해 공동 배양한 결과, CNTN4에 의해 억제되었던 T세포의 증식과 사이토카인 분비가 회복됐다. CNTN4는 T세포 수용체(TCR)의 신호 전달과 전사인자의 핵 내 이동을 억제하는데 GENA-104가 이를 중화시켰다.
연구팀은 GENA-104를 암동물 모델에 투여했을 때 종양이 크게 감소하는 것을 확인했다. CNTN4가 과발현된 CT26/Cntn4* 종양 모델에서는 약 75%의 종양 성장 억제율을 보였다. 이는 CNTN4의 발현 정도와 종양 감소율이 비례함을 시사한다.
이러한 결과는 GENA-104가 CNTN4에 의한 T세포 억제 작용을 효과적으로 상쇄하고, 종양 모델에서 강력한 치료적 잠재력을 가진다는 것을 의미한다.
연구팀은 CNTN4가 T세포 표면에 발현하는 APP와 상호 작용함으로써 T세포 억제에 관여한다는 사실을 확인했다. GENA-104 치료는 App WT T세포에서는 세포독성을 증가시켰으나, App KO T세포에서는 그 효과가 일어나지 않았다. 즉 CNTN4는 APP와의 상호작용을 통해 T세포 수용체(TCR)의 신호전달을 방해하고 TCR-MHC 결합을 약화시켜 T세포의 활성화를 저해한다는 것을 규멍했다.
박한수 교수는 “이번 연구 성과는 신규 타깃인 CNTN4에 대한 연구 결과가 공신력 있는 국제학술지에 게재되면서 면역학 분야 전문가들로부터 연구 성과의 우수성을 인정받았다”며 “CNTN4 억제 항체인'GNEA-104'에 대한 성공 가능성을 학술적으로 입증했다는 데 의의가 있다”고 말했다.
광주=김한식 기자 hskim@etnews.com
